红斑狼疮治疗在杭州实现重大突破 实在太让人高兴了
"我们已经为20名难治性系统性红斑狼疮(SLE)患者开展CAR-T治疗，全部患儿的症状都得到了改善，停用了激素及所有免疫抑制剂。这是目前为止全球最大队列相关研究，也让我们对CAR-T细胞治疗其他自身免疫病怀有信心。"
10月8日，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心、国家儿童区域医疗中心，浙江大学医学院附属儿童医院(下称浙大儿院)副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华教授在接受媒体采访时对外通报有关CAR-T治疗难治性系统性红斑狼疮患儿的情况。
SLE是自身免疫介导的弥漫性结缔组织病，常侵犯多系统和多脏器，可能产生严重的并发症甚至死亡。对于儿童患者而言，临床表现比成人更复杂，且预后更为严重。
浙大儿院自今年3月份开展国内首例应用自体CD19靶向CAR-T细胞治疗SLE的临床试验，截至目前已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年龄6Y8M-19Y，病程最短4月，最长11年。第1例CAR-T细胞回输时间为2024为3月12日，第20例CAR-T细胞回输时间为2024年10月4日，期间仅花了不足7个月的时间，成为目前应用自体CD19靶向CAR-T细胞治疗难治性SLE患儿最多的医院。
患儿来自全国各地
目前都已停用激素及免疫制剂
毛建华教授介绍，在001号病例于今年3月顺利出院的消息得到广泛关注后，山东、山西、宁夏、河北、福建、新疆等全国各地的SLE患儿慕名前来，路途遥远的跨越了数千公里。这些患儿都是经过多种药物治疗后(最多的9种)仍处于SLE中重度活动的患儿，SLEDAI-2K评分为8-23分。()
毛建华教授与001号病人
"治疗后，全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制剂，部分病人SLEDAI-2K评分转为0分，其余病人病情均有显著好转，意味着孩子的生活质量将有非常大的提升，可以回归到正常的生活。"
毛建华教授介绍，CAR-T细胞疗法是嵌合抗原受体T细胞疗法的简称。它把病人自身免疫系统的T细胞提取出来，经过体外培养和改造，给这些T细胞装备上特殊分子，使它们能识别并攻击特定的靶细胞，再把改造过后的T细胞注射回病人身体，从而消灭异常的靶细胞。CAR-T细胞疗法早期主要应用于血液系统肿瘤，近年来开始有其他领域的拓展。正是基于这样的背景，浙大儿院从今年年初启动了CAR-T细胞治疗SLE的临床试验，面向全国招募受试者。
肾脏内科主治医师何雪作为CAR-T临床试验项目联络人，时刻关注患儿的恢复情况。她透露，001号病例目前已完成细胞回输超过半年，目前已经没有什么红斑狼疮症状，面部皮疹消退，蛋白尿消失，9月份已经返回校园。
002号病例回输后近5月，目前仅有少量蛋白尿;003号病例持续3年的全身重度皮疹已完全消退;004号病例已停用长达11年的药物治疗;005号病例系SLE合并急性竭血液透析患者，经治疗后血肌酐从最高700umol/L下降至168umol/L，尿量从50-100ml上升到800-1000ml，已经大大缓解临床症状。剩余的15个病例随访时间还不是很长，有待进一步随访观察，但就目前的各项指标而言，也都出现恢复好转。
不仅疗效显著，不良反应也相对较轻
患儿们纷纷筹划"要好好吃一顿"
那么，应用自体靶向CD9 CAR-T细胞治疗法，不良反应大不大?在治疗过程中，是否具有很高风险?
毛建华教授与红斑狼疮患儿
毛建华教授表示，从目前的情况看，CAR-T细胞治疗不良反应相对较轻，20例患者均未出现输注时过敏反应。CAR-T治疗最常见的不良反应是患者在细胞回输后第7-10天可能会出现发热、恶心、乏力等不适，给予退热药物对症治疗即可。同时，有3例患者出现轻-中度神经系统症状，给予对症治疗后也很快好转。
也许正是因为不良反应相对较轻，患儿们在治疗后恢复都较快，很少提及治疗中的痛苦，纷纷对未来生活充满期待。
"之前吃药太苦了，难以下咽，我最希望的就是通过治疗，可以不用再吃药，现在如愿了。希望出院后能够好吃好喝的，不用再忌口。好想吃辣条。"一个被SLE折磨了四年多的十六岁女孩说。
一个同样被SLE折磨了将近4年的15岁大男孩，在CAR-T细胞回输半个多月后，脸上的皮疹已明显消退，整个人看起来精神、帅气了很多，在谈及最迫切的愿望时，也是"可以不再吃药""好好吃一顿"。
"每次吃了药都会恶心、呕吐，整个人非常难受，这几年一直是这样，所以非常非常希望自己能够停药。这几天，可以不用再吃药，实在是太好了，希望以后再也不用吃这种药了。"因为已经将近4年吃的都是淡而无味、经过严格筛选的食物，男孩也最希望面对"美食诱惑"不用再克制。
一个被疾病折磨了三年多的11岁SLE女孩，因为长期吃药体重增长了很多，从小时候的"瘦瘦的"，变成了现在的"胖胖的"。正值青春期的她，希望自己的满月脸、多肉体，能够随着跟激素的告别而消失。虽然怀有变瘦、变美的愿望，在说到治好后最想做的事的时候，她的答案却也是同样的答案："好好吃一顿"。
"SLE给患儿带来的不仅有疾病折磨，还有长期服药、经常复诊、饮食忌口等多种烦恼，他们在治疗后显现对更加美好生活的向往，说明身体好转、食欲增加。"毛建华教授表示，项目开展的初衷，就是想通过科技的进步，造福这些深受疾病折磨的孩子，让他们可以好好吃饭、重新上学、重启人生，过上正常同龄儿童一样的生活，是对临床工作者最好的鼓励。
研究团队已备好"粮草"
更广范围向红斑狼疮发起"阻击"
毛教授透露，随着020号病例实现CAR-T细胞回输，今年年初发起的"靶向CD19 嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)治疗难治性儿童系统性红斑狼疮(cSLE)"临床研究宣告顺利完成。
接下去，研究团队将"乘胜追击"，对SLE发起更广范围的"阻击"，造福更多的患者。目前，新的研究项目"通用型靶向CD19 CAR-T细胞治疗难治性系统性红斑狼疮"研究(靶向CD19 嵌合抗原受体T淋巴细胞治疗难治性儿童系统性红斑狼疮的临床研究)已基本准备完成，预计将在10月中旬正式启动。
他表示，通用型CAR-T又称同种异体CAR-T，与首期研究项目的自体CAR-T相比，是从健康供者体内采集T细胞，并在体外通过基因工程技术改造后大规模扩增，制备成现货型的细胞药物。由于其来源于健康供者，不受患者T细胞数量和质量影响，制备成功率高，同时也进一步拓展了CAR-T细胞疗法治疗SLE的应用范围，因为有些人不适合单采或者不具备单采的条件。
同时尝试将CAR-T 应用于其他严重疾病
已面向全国招募ANCA
相关性血管炎(AAV)
和多药耐药型激素耐性肾病综合征
(MDR-SRNS)受试者
"我们的目标不只是把CAR-T细胞疗法应用于系统性红斑狼疮，还希望把这种技术应用于其他严重疾病，给更多患者带去希望。"
毛建华教授表示，从今年7月开始，研究团队已经面向全国发起ANCA相关性血管炎(AAV)患者和多药耐药型激素耐性肾病综合征(MDR-SRNS)的临床试验，符合条件的患者可以入组。
尽管CAR-T细胞疗法成本昂贵，市价达百万，但患儿入组该临床试验后，有科研经费支撑，相关企业(重庆精准生物)提供免费服务，患儿家庭只需支付CAR-T细胞疗法之外的常规医疗费用，负担大大减轻。
附：相关病例信息
01
【001号病例】
12岁女孩，三年多前确诊系统性红斑狼疮，脸上反复出现蝴蝶斑，身上经常有皮疹反复，2024年2月，在随诊时发现新出现了尿蛋白，检查结果显示24小时尿蛋白定量高达2000毫克，接近大量尿蛋白，如果继续升高，将进展为肾病综合征和慢性肾功能不全。
2⽉8⽇，入组到红斑狼疮CAR-T治疗临床研究项⽬。2⽉22⽇，研究团队对她完成T细胞单采。3⽉12⽇，经过CAR-T处理后的细胞被回输到灿灿体内。3月27日，回输半个月后，已停用一切药物，尿蛋白明显减少，⽪疹和⼝腔溃疡都没有新发。10月8日，回输不到7个月，血清学dsDNA偏高，但脸上皮疹、蛋白尿都已消失，基本没有狼疮临床症状，达到临床缓解。9月份开始上学。
02
【广东12岁男孩病例】
病例3是一个来自广东的12岁男孩，有5年多的病史了，经过激素、羟氯喹、环磷酰胺、他克莫司......等7个药物治疗后他仍有严重的皮疹和蛋白尿。经当地医生推荐，他的父亲带着孩子千里迢迢来到了杭州。孩子戴着口罩，有点内向，看到我们的第一句话就是"我已经戴了3年的口罩了"。在给予CAR-T细胞治疗后，他的蛋白尿在1个月时转阴了，而他的全身皮疹也在逐渐消退，在第3个月来我们医院复查时，他已经变成了一个白白净净的小男孩，性格开朗了，脸上笑容也多了。休学1年的他在今年9月份已经重新踏入校园。
03
【山东15岁女孩病例】
病例5是一个来自山东的15岁女孩，2年多的病史，但病情进展很快，在今年3月份因为感染又导致了急性肾衰竭，并开始进行血透治疗。家长辗转联系到我们医院。因为肾衰竭，孩子的情况并不符合我们的入排要求，但考虑到CAR-T治疗可能是孩子的一线希望，可能让孩子脱离终身的血透，在孩子父母的大力支持下，我们进行了多科室讨论，特地为这个孩子申请了伦理批准，并特别制定了清淋方案和CAR-T治疗。而功夫不负有心人，在这个孩子身上我们看到了CAR-T治疗的曙光和希望，经治疗后血肌酐从最高700umol/L余下降至170umol/L，尿量从50-100ml上升到800-1000ml，而她也变成一个芊芊苗条的女孩。
